Présentation

Loredana_Saveanu_159x114

Loredana Saveanu

mail_rouge48

Modulation de la réponse inflammatoire par les endosomes de stockage

Le trafic des vésicules intracellulaires et leur contenu est essentiel pour un grand nombre de fonctions de la cellule, pour autant les facteurs protéiques et les mécanismes impliqués dans le trafic endosomal sont à nos jours encore incomplets et mal connus. Nos résultats des dernières années indiquent que l’aminopeptidase IRAP (Insulin Responsive AminoPeptidase), une protéine transmembranaire de type II, a une double fonction. Grâce à sa fonction enzymatique, elle agit comme une aminopeptidase d’élagage d’antigène, mais en même temps, elle joue un rôle majeur dans la régulation du trafic des endosomes de stockage, rôle qui est indépendant de sa fonction enzymatique.

Les endosomes de stockage sont des vésicules avec un recyclage constitutif lent. Leur caractéristique majeure est leur translocation rapide à la surface cellulaire sous une stimulation spécifique de chaque type cellulaire. Même s’ils sont exprimés d’une façon quasi-ubiquitaire, ces endosomes ont été étudiés majoritairement dans les adipocytes où leur trafic est régulé par l’insuline. Nos résultats récents sur des cellules du système immunitaire montrent que les endosomes IRAP contrôlent plusieurs aspects de l’immunité innée (maturation du phagosome, signalisation via TLRs, et probablement remodelage du cytosquelette). La délétion systémique du gène IRAP chez la souris génère une réponse inflammatoire aberrante qui peut culminer avec la mort de l’animal au cours des infections modèle.

Sur la base de nos résultats préliminaires obtenus majoritairement dans les cellules dendritiques, notre groupe envisage d’étudier le rôle des endosomes de stockage IRAP+ dans la réponse inflammatoire des cellules immunes et non-immunes (comme les cellules épithéliales, endothéliales ou mesangiales) a deux niveaux :

1) au niveau cellulaire par l’étude de la biologie cellulaire de ce compartiment intracellulaire et de sa régulation.

2) au niveau de l’organisme par la génération des animaux modèles avec une délétion d’IRAP spécifique de type cellulaire (cellules dendritiques ou épithéliales). Vu que la dynamique des endosomes IRAP est régulée par une stimulation extérieure à la cellule, la compréhension du rôle des endosomes de stockage dans la réponse inflammatoire peut conduire a des nouvelles stratégies de modulation de l’inflammation.

illustrations saveanu

A. L’aminopeptidase IRAP décrit les endosomes de stockage spécifiques de chaque type cellulaire. Ces endosomes recyclent constitutivement d’une façon lente et peuvent être transportés rapidement à la surface cellulaire sous une stimulation caractéristique à chaque type cellulaire (insuline en adipocytes, IgE-IC dans les mastocytes). Dans les cellules dendritiques, IRAP et le compartiment endosomal sont impliqués à la fois dans les réponses immunes adaptatives et dans les réponses immunes innées.

B. Morphologie des endosomes IRAP (immunofluorescence) dans les cellules dendritiques de souris. 

Meilleures publications
  • Babdor J, Descamps D, Adiko AC, Tohmé M, Maschalidi S, Evnouchidou I, Vasconcellos LR, De Luca M, Mauvais FX, Garfa-Traore M, Brinkmann MM, Chignard M, Manoury B, Saveanu L. IRAP(+) endosomes restrict TLR9 activation and signaling. Nat Immunol. 2017 May;18(5):509-518.
  • Weimershaus M, Maschalidi S, Sepulveda F, Manoury B, van Endert P, Saveanu L.  Conventional dendritic cells require IRAP-Rab14 endosomes for efficient cross-presentation. J Immunol. 2012 Feb 15;188(4):1840-6.
  • Saveanu L, Carroll O, Weimershaus M, Guermonprez P, Firat E, Lindo V, Greer F, Davoust J, Kratzer R, Keller SR, Niedermann G, van Endert P. IRAP identifies an endosomal compartment required for MHC class I cross-presentation. Science. 2009  Jul 10;325(5937):213-7.
  • Saveanu L, Carroll O, Lindo V, Del Val M, Lopez D, Lepelletier Y, Greer F, Schomburg L, Fruci D, Niedermann G, van Endert PM. Concerted peptide trimming by  human ERAP1 and ERAP2 aminopeptidase complexes in the endoplasmic reticulum. Nat  Immunol. 2005 Jul;6(7):689-97.
  • Guermonprez P, Saveanu L, Kleijmeer M, Davoust J, Van Endert P, Amigorena S.ER-phagosome fusion defines an MHC class I cross-presentation compartment in dendritic cells. Nature. 2003 Sep 25;425(6956):397-402. 
Composition de l'équipe
Equipe ATIP AVENIR Loredana Saveanu, CR
   
 Post-doctorant Irini Evnouchidou
 Doctorant Adiko Aimé
 Etudiante en thèse Samira Benadda
 Ingénieur Marcelle Bens