Présentation

Hugot ogier1 Jean-Pierre Hugot et Eric Ogier-Denis

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Inflammation intestinale

L’équipe « inflammation intestinale » travaille exclusivement sur les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) : Maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH). La recherche menée est volontairement multidisciplinaire avec une approche multi-échelle de la molécule à la population de malades. C’est une recherche translationnelle fortement associée aux services de gastroentérologie des hôpitaux Beaujon et Robert Debré. Les projets développés visent à connaître les facteurs de risque génétiques et environnementaux impliqués dans ces maladies et à comprendre leurs interactions. Le laboratoire a développé des modèles animaux originaux qui permettent de mieux comprendre la physiopathologie de ces maladies en particulier le rôle des anomalies du stress du reticulum endoplasmique et l’épigénétique dans la RCH et de la réponse immunitaire innée et la fonction du complexe moléculaire formant le « Nodosome » autour de Nod2 dans la MC. Finalement, le laboratoire tente de formuler de nouvelles approches thérapeutiques préventives et curatives pour les MICI.

Projets de recherche

Synopsis : L’équipe travaille sur la compréhension des mécanismes physiopathologiques des Maladies Inflammatoires Chroniques de l’Intestin (MICI) : maladie de Crohn (CD) et rectocolite hémorragique (RCH). Notre travail est caractérisé par la volonté 1) de tester des chaînes de causalités possibles par une approche multidisciplinaire ; 2) rechercher systématiquement les applications cliniques possibles de nos travaux.

Epidémiologie et génétique. L’équipe a identifié le premier gène de susceptibilité à la MC (NOD2) et a ensuite contribué, dans le cadre de consortia internationaux à l’identification de plusieurs dizaines de gènes de prédisposition aux MICI. Les travaux actuels portent sur la recherche de variants génétiques rares associés aux MICI et à la modélisation de la prédisposition génétique à la MC. Notre groupe participe aussi depuis peu à la mise en place d’études épidémiologiques prospectives, en collaboration avec les associations de malades, pour tenter d’identifier les facteurs environnementaux impliqués dans l’apparition des MICI ou dans les rechutes inflammatoires. Les facteurs de risque génétiques et environnementaux connus ou supposés sont étudiés sur les modèles animaux disponibles.

Interaction hôte/bactéries. Les bactéries de la flore intestinale sont supposées avoir un rôle crucial dans le déclenchement et/ou le maintien de l’inflammation intestinale. Nous travaillons sur la définition des anomalies de la flore et de la barrière intestinale observées chez l’homme et chez l’animal et sur les impacts réciproques de l’un sur l’autre. Ces anomalies sont étudiées en relation avec les anomalies génétiques identifiées pour le MICI. Une attention particulière est portée sur les plaques de Peyer intestinale dans la MC et à certains pathogènes spécifiques.

Modèles animaux. Le laboratoire développe activement des modèles animaux pertinents pour les MICI tels que des souris invalidées ou mutées pour des gènes de susceptibilité aux MICI. Nous avons mis au point un nouveau modèle murin reproduisant un phénotype spontané en tous points comparable à la RCH humaine (brevet 2011 et license 2014). Ces modèles servent de support pour des études physiopathologiques et des essais thérapeutiques de nouvelles molécules.

Stress du réticulum endoplasmique (SRE) et autophagie. Des anomalies de résolution du SRE peuvent mimer une MICI chez l’animal. Nous avons caractérisé les anomalies du SRE dans la RCH humaine et montré leur impact sur la régulation des fonctions de barrière épithéliale. Des résultats récents montrent que l’effet protecteur du tabac dans la RCH pourrait aussi être lié à un effet direct sur la résolution du SRE. L’autophagie apparaît comme un processus clé pour la MC. Sur des modèles murins et des tissus humains, nous avons montré que l’autophagie induisait elle aussi une augmentation de la perméabilité intestinale et des lésions caractéristiques des cellules de Paneth.

Biomarqueurs diagnostiques. L’impact de la génétique sur la pratique clinique a été étudié sur des cohortes françaises et européennes de plusieurs milliers de malades ou apparentés. Nous avons montré que les variants génétiques associés aux MICI n’ont pas d’impact en pratique clinique courante. Au contraire, un groupe de 30 micro-ARN a été défini récemment à partir de biopsies coliques de patients MICI. Ces séquences pourraient servir de biomarqueurs diagnostiques (brevet  2010).

Recherche à visée thérapeutique. La définition précise des voies de résolution du SRE impliquées dans la RCH permet de définir un groupe de molécules candidates originales actuellement en cours. Par criblage, nous avons aussi obtenu plusieurs composants chimiques potentiellement actifs sur la voie Nod2 et en cours d’analyse sur des modèles cellulaires et animaux.

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Meilleures publications
  • Hugot JP et al. Association of Nod-2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature 2001; 411 : 599-603.
  •  Hugot JP et al. Crohn Disease : the cold chain hypothesis.Lancet 2003 ; 362 : 2012-15.
  • Treton X et al. Altered endoplasmic reticulum stress affects translation in inactive colon tissue from patients with ulcerative colitis Gastroenterology.2011 Sep;141(3):1024-35. 
  • Thachil E et al. Abnormal Activation of Autophagy-Induced Crinophagy in Paneth Cells from Patients with Crohn’s Disease Short title: Crinophagy in Crohn’s disease. Gastroenterology. 2012; 142 : 1097-1099.
  •  Jung C et al. Yersinia pseudotuberculosis disrupts intestinal barrier integrity through hematopoietic TLR-2 signaling. J Clin Invest. 2012; 122: 2239-51.
Composition de l'équipe
Equipe Jean-Pierre Hugot, PUPH
  Eric Ogier-Denis, DR 
Chercheurs Arnaud Bonnard, PUPH
  Yoram Bouhnik, PUPH
  Frédéric Bretagnol, PUPH
  Dominique Cazals-Hatem, PH
  Anne Dumay, MCF
  Jean-Pierre Hugot, PUPH
  Eric Ogier-Denis, DR 
  Yves Panis, PUPH
  Xavier Treton, MCUPH
  Jérôme Viala, PHU
Doctorants Meredith Flacs
Post-Doctorants Ulrich Meinzer 
Roberto Romagnoni
Ingénieurs et techniciens Julien Tourneur Marsille, IE
Maryline Roy, AI