Présentation

Réponses inflammatoires et stress dans les maladies chroniques du foie

Sophie Lotersztajn

Notre équipe étudie les mécanismes impliqués dans la progression des maladies chroniques du foie en particulier dans la progression de la fibrose vers la cirrhose et ses complications. Notre programme de recherche vise notamment à identifier des marqueurs pronostics et thérapeutiques et des cibles immuno-métaboliques de l’inflammation hépatique et systémique.

La stéatopathie métabolique (NAFLD/) et la maladie alcoolique du foie (MAF) sont les deux causes principales de maladie chronique du foie dans le monde. La stéatose, définie par l’accumulation d’’acides gras intra-hépatocytaires, est un trait commun initiateur de la NAFLD et de la MAF qui peut évoluer vers une stéatohépatite (NASH ou ASH). Un défaut de régénération du foie est observé aux différentes étapes de ces affections. Si rien n’interrompt l’agression chronique, la stéatohépatite induira une fibrose qui aboutira à une cirrhose. L’inflammation chronique est un acteur incontournable de ce processus fibrogène. Chez les patients cirrhotiques, une inflammation excessive est susceptible d’induire une défaillance multi-organes encore appelée ACLF (Acute-on-chronic liver failure) dont le pronostic est extrêmement sévère. L’absence de traitement au cours de ces différentes étapes de la maladie souligne la nécessité d’identifier de nouveaux marqueurs pronostics et des cibles thérapeutiques limitant la fibrose, sa progression vers une cirrhose, l’ACLF et favorisant la régénération.

Nos travaux actuels cherchent à identifier :

i)  Les mécanismes qui sous-tendent la reprogrammation des monocytes/macrophages au cours de la progression de la stéatophatie métabolique vers la fibrose avec un intérêt particulier pour les voies canoniques et non canoniques de l’autophagie, l’apoptose macrophagique et certaines cibles métaboliques lipidiques comme la monoacylglycerol lipase. Lodder Autophagy 2015 Denaes, 2016, Sci Rep, Gual, 2017 AJP, Wan Hepatology 2014, Gandoura J Hepatol 2015, Louvet, Hepatology 2011 Mallat, J Hepatol 2013, Mallat Am J Physiol 2013, Weiss, J Hepatol 2017, Habib Gut 2018

ii) Le rôle des cellules de l’immunité adaptatives Th17 ainsi que des cellules à l’interface entre l’immunité adaptative et innée que sont les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (cellules MAIT) dans le contrôle de l’inflammation à différentes étapes de la progression de la maladie(Guillot, Hepatology 2014, Hegde Nat Com 2018)

iii) De nouveaux biomarqueurs et cibles thérapeutiques dans la NAFLD, la cirrhose et l’ACLF (Moreau, Gastroenterology 2013,Gustot Hepatology 2016, Claria J Hepatol 2016, Claria Hepatology 2018).

Notre équipe fait partie intégrante de différents réseaux nationaux et internationaux: European Consortium for the Study of Chronic Liver Failure (EF-CLIF), réseau franco-indien Laboratoire interantional associé avec l’Institute of Liver and Biliary Sciences à Delhi), DHU Unity et RHU QUID, LabEx Inflamex.

Financements: Inserm, Université Paris-Diderot, LabEx Inflamex, Agence Nationale de la Recherche (ANR), Fondation pour la Recherche médicale (FRM), Association Française pour l’etude du Foie, Société Nationale Française de Gastroentérologie, et de réanimation (AFEF, SNFGE, SFAR), Inserm-Transfert, Assistance Publique Hopitaux de Paris (PHRC).

 

                                                                                                                                  

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  1. Hegde P, Weiss E, Paradis V, Wan J, Mabire M, Sukriti S, Rautou PE, Albuquerque M, Picq O, Gupta AC, Ferrere G, Gilgenkrantz H, Kiaf B, Toubal A, Beaudoin L, Lettéron P, Moreau R, Lehuen A, Lotersztajn S. Mucosal-associated invariant T cells are a profibrogenic immune cell population in the liver. Nat Commun. 2018 Jun 1;9(1):2146.
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  3. Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients With Advanced Cirrhosis.Moreau R, Elkrief L, Bureau C, Perarnau JM, Thévenot T, Saliba F, Louvet A, Nahon P, Lannes A, Anty R, Hillaire S, Pasquet B, Ozenne V, Rudler M, Ollivier-Hourmand I, Robic MA, d’Alteroche L, Di Martino V, Ripault MP, Pauwels A, Grangé JD, Carbonell N, Bronowicki JP, Payancé A, Rautou PE, Valla D, Gault N, Lebrec D; NORFLOCIR Trial Investigators.Gastroenterology. 2018 Dec;155(6):1816-1827.May;66(5):930-941
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  5. Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, Durand F, Gustot T, Saliba F, Domenicali M, Gerbes A, Wendon J, Alessandria C, Laleman W, Zeuzem S, Trebicka J, Bernardi M, Arroyo V; CANONIC Study Investigators of the EASL–CLIF Consortium. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1426-37, 1437.e1-9.
Composition de l'équipe
Chef d’Equipe Sophie Lotersztajn, DR
 
Chercheurs Laurent Castera, PUPH
  François Durand, PUPH
  Claire Francoz, PH 
  Aida Habib, CR
  Philippe Letteron, CR
Hélène Gilgenkrantz, DR
Richard Moreau, DRE
  Catherine Paugam-Burtz, PUPH
  Olivier Soubrane, PUPH
  Dominique Valla, PUPH
  Emmanuel Weiss, MCU-PH
Doctorants  Manon Allaire
Ingénieurs et techniciens  Benjamin Morin, IE
 Morgane Mabire, AI
   Jinghong Wan, IE