Faut-il prescrire une antibioprophylaxie au long cours chez les malades atteints de cirrhose avancée ?

Effects of Long-term Norfloxacin Therapy in Patients with Advanced Cirrhosis.Gastroenterology. 2018 Aug 22. pii: S0016-5085(18)34891-1. doi: 10.1053/j.gastro.2018.08.026. PMID:30144431. Moreau R, Elkrief L, Bureau C, Perarnau JM, Thévenot T, Saliba F, Louvet A, Nahon P, Lannes A, Anty R, Hillaire S, Pasquet B, Ozenne V, Rudler M, Ollivier-Hourmand I, Robic MA, d’Alteroche L, Di Martino V, Ripault MP, Pauwels A, Grangé JD, Carbonell N, Bronowicki JP, Payancé A, Rautou PE, Valla D, Gault N, Lebrec D; NORFLOCIR Trial Investigators.

 

Chez les malades atteints de cirrhose avancée (classe C de Child-Pugh), les infections bactériennes sont fréquentes et contribuent à la mortalité élevée de cette population. Les infections bactériennes, sont le plus souvent liées à la translocation d’entérobactéries provenant du tube digestif en particulier des bacilles à Gram négatif. La décontamination digestive par l’administration orale de fluoroquinolones au long cours chez les malades atteints de cirrhose avec une concentration de protides dans le liquide d’ascite de moins de 15 g par litre est associée à une diminution du risque d’infection spontanée du liquide d’ascite et pourrait donc avoir un effet bénéfique sur la survie. Cependant, elle est également associée à une augmentation des infections à germes multi-résistants, elles-mêmes sévères. Sur les 4 essais randomisés publiés jusqu’à présent et qui ont tous enrôlés des malades avec une concentration de protides dans l’ascite de moins de 15 g par litre, aucun n’avait la taille suffisante pour évaluer l’impact de l’administration prolongée de fluoroquinolones sur la survie des malades atteints de cirrhose avancée. De plus, on ne savait rien sur l’effet de cette administration prolongée chez des malades avec une concentration de protides dans l’ascite de 15 g par litre. L’intérêt de l’antibioprophylaxie par fluoroquinolones au long cours est donc débattu.

 

Des investigateurs français, sous la direction du Dr. Richard Moreau (DRCE à l’Inserm), ont réalisé, dans le contexte d’un PHRC national, un essai dont l’objectif était d’évaluer l’effet de l’administration prolongée d’une fluoroquinolone, la norfloxacine, sur la survie des malades atteints de cirrhose avancée n’ayant pas reçu de fluoroquinolone dans le mois précédent l’enrôlement dans l’essai. Par ailleurs, si la concentration de protides a été recueillie prospectivement à l’enrôlement, celle-ci n’a pas été utilisée comme critère d’inclusion dans l’essai.

 

Dans cet essai de phase 3, prospectif en double-insu, randomisé, parallèle, 291 malades atteints de cirrhose classe C de Child-Pugh ont été inclus dans 18 centres français, entre 2010 et 2014. Les malades ont reçu oralement soit de la norfloxacine 400 mg par jour (n=144) soit un placebo (n=147) pendant 6 mois. Le critère de jugement principal était la mortalité à 6 mois.

 

Selon la méthode de Kaplan-Meier, la mortalité à 6 mois était de 14.8 % dans le groupe norfloxacine, et 19.7 % dans le groupe placébo, mails la différence n’était pas significative. Il a été également réalisé une analyse de risque compétitif prenant en compte la transplantation hépatique d’une part, et stratifiant les malades en fonction de la concentration de protides dans l’ascite au seuil de 15 g/L. Chez les malades ayant une concentration de protides dans l’ascite bas (moins de 15 g par litre), l’incidence cumulée de décès à 6 mois était significativement plus faible dans le groupe norfloxacine (11.3 %) que dans le groupe placebo (28.6 %). En revanche, chez les malades ayant une concentration élevée de protides dans l’ascite (15 g par litre ou plus), l’incidence cumulée de décès était similaire dans le groupe norfloxacine et dans le groupe placebo. Par ailleurs, la fréquence des infections (y compris les infections à bacilles Gram-négatif) était réduite dans le groupe norfloxacine, sans augmentation des infections à germes multi-résistants, ni des colites à Clostridium difficile.

 

Il s’agit du plus large essai contrôlé randomisé contre placebo, évaluant l’intérêt de l’antibioprophylaxie au long cours, chez les malades atteints de cirrhose avancée. Les résultats suggèrent que l’administration de norfloxacine au long cours chez les malades atteints de cirrhose avancée, permet de réduire la mortalité à 6 mois, chez les malades ayant une concentration basse de protides dans l’ascite (moins de 15 g par litre). Les résultats suggèrent également que l’administration prolongée de norfloxacine n’est pas utile chez les malades atteints de cirrhose avancée qui ont une concentration élevée de protides dans l’ascite (15 g par litre ou plus).