Inhibition of monoacylglycerol lipase, an anti-inflammatory and antifibrogenic strategy in the liver.

Inhibition of monoacylglycerol lipase, an anti-inflammatory and antifibrogenic strategy in the liver.

Habib A, Chokr D, Wan J, Hegde P, Mabire M, Siebert M, Ribeiro-Parenti L, Le Gall M, Lettéron P, Pilard N, Mansouri A, Brouillet A, Tardelli M, Weiss E, Le Faouder P, Guillou H, Cravatt BF, Moreau R, Trauner M, Lotersztajn S.

Gut. 2018 Oct 9. pii: gutjnl-2018-316137. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316137. [Epub ahead of print]

PMID: 30301768

 https://gut.bmj.com/content/early/2018/10/09/gutjnl-2018-316137.long

Significance of the study

What is already known on this subject?

►► Cirrhosis lacks treatment, and liver transplantation is considered as the only option for end-stage liver disease, which justifies past and ongoing massive efforts to identify potential therapeutic antifibrotic targets.

►► Sustained inflammation originating from resident and infiltrating immune cells drives the fibrogenic process during liver injury, and contributes to its resolution, and targeting

macrophages is an attractive antifibrogenic strategy.

►► Monoacylglycerol lipase (MAGL) is a proinflammatory enzyme that produces arachidonic acid from the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol and serves as a connecting metabolic hub between endocannabinoid and lipid signalling network.

What are the new findings?

►► MAGL invalidation in myeloid cells is sufficient to reduce inflammation and fibrosis progression.

►► Therapeutic intervention with MAGL inhibitors slows down fibrosis progression and reverses established fibrosis.

►► In vivo and in vitro, anti-inflammatory and antifibrogenic effects of MAGL inhibitors are mediated by autophagy in macrophages.

How might it impact on clinical practice in the foreseeable future?

►► MAGL inhibitors are promising antifibrogenic compounds that may prove useful during fibrosis progression and in the context of fibrosis regression.

La fibrose et son stade ultime, la cirrhose sont la conséquence de toutes les maladies chroniques du foie. et reste un problème de santé publique préoccupant, avec une prévalence d’environ 2 pour 1000 et 14000 décès/an. Néanmoins, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.L’inflammation exacerbée est caractéristique des maladies chroniques du foie et contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Un traitement permettant une régulation de la réponse inflammatoire est aujourd’hui considéré comme une approche anti-fibrogénique intéressante. Le macrophage est une cible de choix car son rôle dans la progression et la régréssion de la fibrose est bien établi.

Au cours de ce travail, nous démontrons que la reprogrammation du métabolisme lipidique du macrophage pourrait constituter une pproche anti-fibrosante intéressante. Nous avons étudié le rôle d’une enzyme, la monoacylglycerol lipase, responsable de la dégradation de monoacylglycerols en acide arachidonique. En combinant des approches in vivo à l’aide de souris invalidées sélectivement pour cette enzyme dans le macrophage à des approches pharmacologiques, nous démontrons que des inhibiteurs de cet enzyme diminuent l’inflammation hépatique en ciblant le macrophage, ralentissent la progression de la fibrose et accélèrent sa régression.

 

Inhibition of monoacylglycerol lipase, an anti-inflammatory and antifibrogenic strategy in the liver.

Habib A, Chokr D, Wan J, Hegde P, Mabire M, Siebert M, Ribeiro-Parenti L, Le Gall M, Lettéron P, Pilard N, Mansouri A, Brouillet A, Tardelli M, Weiss E, Le Faouder P, Guillou H, Cravatt BF, Moreau R, Trauner M, Lotersztajn S.

Gut. 2018 Oct 9. pii: gutjnl-2018-316137. doi: 10.1136/gutjnl-2018-316137. [Epub ahead of print]

PMID: 30301768

 

Significance of the study

What is already known on this subject?

►► Cirrhosis lacks treatment, and liver transplantation is considered as the only option for end-stage liver disease, which justifies past and ongoing massive efforts to identify potential therapeutic antifibrotic targets.

►► Sustained inflammation originating from resident and infiltrating immune cells drives the fibrogenic process during liver injury, and contributes to its resolution, and targeting

macrophages is an attractive antifibrogenic strategy.

►► Monoacylglycerol lipase (MAGL) is a proinflammatory enzyme that produces arachidonic acid from the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol and serves as a connecting metabolic hub between endocannabinoid and lipid signalling network.

What are the new findings?

►► MAGL invalidation in myeloid cells is sufficient to reduce inflammation and fibrosis progression.

►► Therapeutic intervention with MAGL inhibitors slows down fibrosis progression and reverses established fibrosis.

►► In vivo and in vitro, anti-inflammatory and antifibrogenic effects of MAGL inhibitors are mediated by autophagy in macrophages.

How might it impact on clinical practice in the foreseeable future?

►► MAGL inhibitors are promising antifibrogenic compounds that may prove useful during fibrosis progression and in the context of fibrosis regression.

 

La fibrose et son stade ultime, la cirrhose sont la conséquence de toutes les maladies chroniques du foie. et reste un problème de santé publique préoccupant, avec une prévalence d’environ 2 pour 1000 et 14000 décès/an. Néanmoins, il n’existe à ce jour aucune molécule dont l’effet antifibrosant ait été validé en pratique clinique.L’inflammation exacerbée est caractéristique des maladies chroniques du foie et contribue à leur progression vers des stades plus sévères. Un traitement permettant une régulation de la réponse inflammatoire est aujourd’hui considéré comme une approche anti-fibrogénique intéressante. Le macrophage est une cible de choix car son rôle dans la progression et la régréssion de la fibrose est bien établi.

 

Au cours de ce travail, nous démontrons que la reprogrammation du métabolisme lipidique du macrophage pourrait constituter une pproche anti-fibrosante intéressante. Nous avons étudié le rôle d’une enzyme, la monoacylglycerol lipase, responsable de la dégradation de monoacylglycerols en acide arachidonique. En combinant des approches in vivo à l’aide de souris invalidées sélectivement pour cette enzyme dans le macrophage à des approches pharmacologiques, nous démontrons que des inhibiteurs de cet enzyme diminuent l’inflammation hépatique en ciblant le macrophage, ralentissent la progression de la fibrose et accélèrent sa régression.